抑制肌肉生长抑制素的结合剂
2020-01-06

抑制肌肉生长抑制素的结合剂

本发明提供了含有能够结合肌肉生长抑制素并且抑制其活性的结合剂。在一个实施方案中,该结合剂含有直接或者间接连接到至少一种载体如聚合物或Fc结构域的至少一种肌肉生长抑制素结合肽。本发明的结合剂当施用于动物时增加了瘦肌质量并且减少了脂肪与肌肉的比例。含有本发明的结合剂的治疗性组合物可用于治疗肌肉萎缩性失调和其他代谢失调,包括糖尿病和肥胖症。

蒸馏水 26.25

5'-CACAGTGCACAGGGTNNKNNKNNKcaKggKcaKtgKackcgKtgKccKtgKatKtgKccKccKtaKNNKNNKNNKCATTCTCTCGAGATCA~3'(SEQIDNO:634)

另一种药物组合物可以包括有效量的结合剂与适于片剂制造的无毒赋形剂的混合。通过将片剂溶于无菌水中,或者其他适宜的载体中,可以制备单位剂量形式的溶液。适宜的赋形剂包括,但不限于,惰性稀释剂,如碳酸钙、碳酸钠或碳酸氢钠、乳糖,或磷酸钙;或者结合剂如淀粉、明胶或者阿拉伯树胶;或者润滑剂,如硬脂酸镁、硬脂酸,或者滑石。

d8选自氨基酸R、S或Q任一个;

本发明的肽还包括所选择的能够结合肌肉生长抑制素的肽的变体和衍生物。本文中所用术语“变体”指在原来的氨基酸序列中具有一个或多个氨基酸插入、缺失或置换并且仍然能够结合肌肉生长抑制素的肽。插入或置换变体可以含有天然氨基酸以及非天然发生的氨基酸。本文中所用术语“衍生物”指已经以某种方式经化学修饰而与插入、缺失和置换变体不同的肽。在下文中更完整描述本发明的肽和肽体的变体和衍生物。

可以用许多选择系统回收已经经转化以产生重组蛋白质的细胞。这些选择系统包括,但不限于,HSV胸苷激酶、次黄嘌呤-鸟嘌呤转磷酸核糖基酶和腺嘌呤转磷酸核糖基酶基因,这些基因分别为tk-、hgprt-或者aprt-细胞中的。而且,可以将抗-代谢物抗性用作下列基因的选择基础:dhfr,其赋予氨甲蝶呤抗性;gpt,其赋予霉酹酸抗性;neo,其赋予氨基糖苷G-418抗性并且赋予氯磺隆(chlorsulfuron)抗性;和hygro,其赋予潮霉素抗性。可以使用的额外的选择基因包括trpB,其允许细胞利用吲哚代替色氨酸,或者hisD,其允许细胞利用组氨醇(histinol)代替组氨酸。给出鉴定转化体的视觉指示的标记包括花色素苷、^-葡糖醛酸糖苷酶和其底物GUS,和萤光素酶和其底物萤光素。

2XmTN8-19-33 3pM

淘选二级文库产生对肌肉生长抑制素结合增强的肽。将单独的所选克隆实施噬菌体ELISA,如上述,并测序。

2XmTN8-19-21 6pM

图2显示了如实施例8中描述的,与用huFC对照处理的小鼠相比,在14天的时间内用剂量增加的lXmTN8-19-21肽体处理的⑶lnu/nu小鼠的总体重的增加。

在任何具体测定中,试剂的每种组合后可能都需要孵育和/或洗涤步骤。孵育步骤可以为5秒到数小时,优选约5分钟到数小时,优选约5分钟到约24小时。然而,孵育时间将取决于测定法形式、溶液体积、浓度,等等。通常,将在室温下实施测定法,尽管可以在一系列温度下实施测定法。

8.当天然Fe来源于非人抗体时,可以将天然Fe人源化。通常,为了人源化天然Fe,将非人天然Fe中的所选残基用通常在人天然Fe中发现的残基置换。用于抗体人源化的技术是本领域中熟知的。